مقدمه
صدمات مغزی یکی از دلایل اصلی مورتالیتی و موربیدیتی در بیماران زیر 45 سال است [1]. با وجود پیشرفت‌های فراوان در زمینه نروپروتکتیو هنوز هم موفقیت چشمگیری در زمینه محافظت عصبی در این بیماران حاصل نشده است [2]. سالیانه 5/48 میلیون نفر (73 نفر از هر 100 هزار نفر) در سال دچار آسیب تروماتیک مغزی می‌شوند که طبق آمار سازمان بهداشت جهانی 90 درصد از مرگ‌های ناشی از آن در کشورهای جهان سوم اتفاق می‌افتد [3]. 
یکی از پاسخ‌های دفاعی بیمار به تروما، التهاب است. اگرچه فاکتورهای التهابی برای انسان مفید است، اما التهاب مزمن و شدید می‌تواند اثرات مضری در بدن ایجاد کند [4]. التهاب باعث آزاد شدن انواع مدیاتورهای التهابی، به‌ویژه سیتوکین‌های پرو اینفلاماتوری مثل اینترلوکین-6 و فاکتور نکروز‌کننده تومور آلفا شده که به نظر می‌رسد در شکسته شدن سد خونی مغزی و در نتیجه ادم مغزی نقش مهمی دارند [5]. سیتوکین‌های پیش‌التهابی و کموکین‌ها باعث فعال شدن لکوسیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال می‌شود که نتیجه آن آسیب اندوتلیال، آزاد شدن فاکتورهای بافتی، پروکواگولیشن، ترومبوزهای میکروواسکولار، کاهش جریان خون و در‌نهایت، آسیب ارگان‌های التهابی است [6]. 
مطالعات مختلفی به درمان التهاب ناشی از آسیبب مغزی توسط داروهایی نظیر استروییدها و ضد‌التهابی‌های غیراستروییدی پرداخته است، اما با توجه به عوارض ناشی از این داروها مانند افزایش خون‌ریزی، اختلالات پلاکتی، کاهش ایمنی و عدم تأثیر مناسب از آن‌ها به صورت گسترده استفاده نمی‌شود [7]. پیدا کردن روش مناسب‌تری برای کاهش التهاب ناشی از آسیب مغزی ضروری به نظر می‌رسد. 
فرآورده‌های غذایی گیاهی از مهم‌ترین منابع تأمین ترکیبات آنتی‌اکسیدان ‌طبیعی است که فرد به صورت روزانه می‌تواند در رژیم غذایی خود با کمترین عارضه جانبی آن‌ها را دریافت کند. اهمیت گیاهان دارویی و رژیم‌های غذایی گیاهی در درمان بیماری‌های مختلف به صورتی است که از سال 1989‌، مجموعه فرآورده‌های غذایی سالم و ازجمله گیاهان و سبزی‌های خوراکی و نوشیدنی‌ها از عوامل دخیل در درمان و تأمین سلامت افراد بوده و در دسته‌ای از داروها به نام دارو / غذا یا Nutraceutical طبقه‌بندی می‌شوند [8].
کاهو گیاهی خوراکی و 1 ساله از خانوادهCompositae است. یکی از شایع‌ترین گونه‌های آن Lactuca Sativa ‌است. این گیاه بومی نواحی مدیترانه‌ای است. در حال حاضر در نقاط مختلف دنیا عمدتاً به صورت تازه‌ از برگ‌های آن به صورت خوراکی استفاده ‌می‌شود [9]. این گیاه فواید بسیار زیادی مانند خواص ضد‌میکروبی، ضد‌التهابی و آنتی‌اکسیدان دارد [10]. 
مطالعات مختلفی اثرات ضد‌التهابی کاهو را نشان داده‌اند. در مطالعه‌ای که توسط ذِکوری و همکاران که در سال 2021 انجام شده، اثرات ضدالتهابی، ضدمیکروبی و ضدباکتریایی کاهو را نشان داده‌اند [11]. جیاکومو و همکاران، اثرات ضد‌التهابی کاهو را با سازوکار کاهش سیکلو اکسیژناز اثبات کردند [12]. در مطالعه‌ای که در سال 2022 انجام شد از خاصیت ضد‌التهابی کاهو برای کاهش خارش در بیماران اورمیک استفاده شده است [10]. 
آسیب‌های مغزی، به‌ویژه در سنین پایین در کشور ما بسیار شایع و از علل اصلی مرگ‌و‌میر است؛ بنابراین در این مطالعه اثرات ضدالتهابی کاهو را بر پیامدهای بیماران با ضایعات مغزی بستری در بخش مراقبت‌های ویژه را بررسی کردیم. 
مواد و روش‌ها
این کارآزمایی بالینی کنترل‌شده تک مرکزی و تصادفی 2 سو ‌کور روی بیماران دچار ضایعات مغزی بستری در بخش مراقبت‌های ویژه بیمارستان آموزشی درمانی آیت‌الله موسوی دانشگاه علوم‌پزشکی زنجان در سال 1395 انجام شد. بیمارگیری پس از اخذ تأییدیه کمیته اخلاق دانشگاه با کد ZUMS.REC.1394.175 انجام شد. با توجه به اینکه این مطالعه برای اولین بار ‌تأثیر کاهو بر بیماران ضایعات مغزی را بررسی می‌کرد کمیته اخلاق تنها با انجام مطالعه به صورت پایلوت موافقت کرد. این مطالعه در مرکز ثبت کارآزمایی‌های بالینی ایران با کد IRCT201512105363 به ثبت رسید. از خانواده بیماران قبل از شروع مطالعه رضایت آگاهانه اخذ شد. 
شناسایی و تهیه گیاه
نمونه گیاه Lactuca Sativa به صورت خرید از فروشگاه تهیه شده و پس از شناسایی و تأیید توسط بخش گیاهان دارویی دانشکده داروسازی زنجان یک نمونه آن با کد هرباریومی مشخص در هرباریوم دانشکده داروسازی نگهداری شد.
عصاره‌گیری به روش پرکولاسیون آبی
پس از شست‌وشوی کامل نمونه گیاهی، کاهو به قطعات ریز خرد شد و با استفاده از آب به نسبت 10 به یک (حجمی / وزنی) و طی 4 ساعت در دمای 80 درجه سانتی‌گراد عصاره‌گیری انجام شد. عصاره‌ها توسط کاغذ واتمن شماره 1 صاف و تا زمان انجام آزمایش در دمای 20- درجه سانتی‌گراد نگهداری شد.
استاندارد کردن عصاره بر اساس مقدار ترکیبات فلاونویید به روش رنگ‌سنجی آلومینیم کلراید 
به یک میلی‌لیتر عصاره گیاهی، 4 میلی‌لیتر آب مقطر بدون یون و 0/3 میلی‌لیتر سدیم نیتریت 5 درصد اضافه شد و به مدت 5 دقیقه تکان داده شد. سپس 0/3 میلی‌لیتر کلرید آلومینیوم 10 درصد و 2 میلی‌لیتر محلول سود 1 مولار اضافه شد ‌و حجم نهایی با ‌آب مقطر بدون یون به 10 میلی‌لیتر رسانده شد. پس از 30 دقیقه نگهداری در دمای محیط، جذب نمونه‌ها در طول موج 415 نانومتر خوانده شد و منحنی کالیبراسیون محلول‌های کوئرستین در دامنه 50‌- صفر میکروگرم بر میلی‌لیتر در متانول تهیه و نتایج به صورت میلی‌گرم هم ارز کوئرستین بر گرم عصاره گیاه گزارش شد [13].
 معیارهای ورود به مطالعه: سن بالاتر از 18 سال، بیماران دچار ضایعه مغزی به تنهایی، بستری در کمتر از 24 ساعت در بخش مراقبت‌های ویژه، مصرف نکردن ایمنوساپرسیوها یا ضدالتهاب غیراستروئیدی، نداشتن بیماری‌های نورولوژیک یا سایکولوژیک، نداشتن سابقه ترومای مغزی در 4 هفته گذشته، گلاسکو کوما اسکور (معیاری برای تعیین عمق و شدت کاهش سطح هوشیاری یا کماست) بین 5 تا 8، توانایی تغذیه انترال در کمتر از 48 ساعت از پذیرش، نداشتن نشانه‌هایی از عفونت یا پنومونی، رضایت همراه بیمار جهت شرکت در مطالعه، مصرف نکردن وارفارین و مصرف نکردن آنتی‌بیوتیک.
معیارهای خروج از مطالعه: بیمارانی که قبل از 48 ساعت در بخش مراقبت‌های ویژه فوت کنند، بیمارانی که به هر علتی هنگام مطالعه کنتراندیکاسیون جهت تغذیه انترال پیدا کنند، انصراف همراه بیمار جهت شرکت در مطالعه، مشاهده هرگونه حساسیت به کاهو، نیاز به مصرف ایمنوساپرسیوها یا ضدالتهاب غیراستروئیدی هنگام بستری و تشخیص ضایعه‌ای به جز ضایعه مغزی هنگام بستری.
بیماران با روش تصادفی‌سازی با بلوک‌های 4 تایی وارد 2 گروه 15نفری آزمایش و کنترل شدند. به گروه آزمایش در روز اول بستری عصاره کاهو ‌و سپس در روزهای بعد تا زمان بستری در ICU روزانه 2 بار و هر بار 250 گرم عصاره کاهو، به مدت 7 روز تجویز شد [13]. به گروه کنترل پلاسبویی که به رنگ عصاره کاهو توسط دانشکده داروسازی تهیه شده بود، در همین مدت داده شد. بیماران با توجه به کاهش سطح هوشیاری از نوع و نحوه درمان استفاده‌شده اطلاعی نداشتند. 
کادر درمانی و محققان ارزیابی‌کننده پیامد نیز با بی‌اطلاعی از نحوه گروه‌بندی بیماران کورسازی شدند. برای همه بیماران در بدو ورود به بخش مراقبت‌های ویژه، فرم APACHE score** (معیاری برای برآورد میزان مرگ‌و‌میر) پر شد. اینترلوکین-6‌ و پروتئین C واکنشی‌ در روزهای اول، سوم و ششم بررسی شد. در فرمی که برای هر بیمار تهیه می‌شد. زمان وصل شدن بیمار به ونتیلاتور، مدت زمان وصل بودن به ونتیلاتور، زمان شروع وازوپرسور، تعداد روزهای نیاز بیمار به وازوپرسور، تعداد روزهای بستری بیماران در بخش مراقبت ویژه، گلاسکو کوما اسکور بیمارن در زمان ترخیص و مورتالیتی بیماران ثبت شد. 
پنومونی ناشی از ونتیلاتور بر اساس نمره‌بندی 4 اسکور عفونت ریوی بالینی در روزهای سوم و ششم بررسی می‌شد‌. پنومونی ناشی از ونتیلاتور به عفونتی ریوی اطلاق می‌شود که در عرض بیش از 48 ساعت پس از انتوباسیون اتفاق بیفتد و تشخیص آن بر اساس وجود انفیلتراسیون جدید در عکس قفسه سینه و وجود حداقل 2 مورد از موارد زیر است:
تب بالای 38 درجه سانتی‌گراد، لکوسیتوز (گلبول سفید بیش از 109L×12)، لکوپنی (گلبول سفید کمتر از 109L‌×4)، وجود ترشحات چرکی ریه و کشت مثبت آن. نمونه خون توسط یک پرستار در روزهای سوم و ششم در ساعت 8 صبح گرفته می‌شد.
به نمره اسکور عفونت ریوی بالینی بالا یا مساوی 6 پنومونی ناشی از ونتیلاتور اطلاق می‌شد. تمام پیامدها شامل پنومونی ناشی از ونتیلاتور، زمان وصل شدن بیمار به ونتیلاتور، مدت زمان وصل بودن به ونتیلاتور، زمان شروع وازوپرسور، تعداد روزهای نیاز بیمار به وازوپرسور، تعداد روزهای بستری بیماران در بخش مراقبت ویژه، گلاسکو کوما اسکور بیمارن در زمان ترخیص، اینترلوکین-6 و پروتئین C واکنشی و مورتالیتی پس از ثبت مورد تجزیه‌و‌تحلیل آماری قرار گرفت. در این مطالعه، برای بررسی داده‌ها ‌از آزمون کولموگروف‌اسمیرنف، تی‌تست مستقل، آنالیز واریانس تکراری‌ و کای اسکوئر استفاده شد. تمام تحلیل‌ها با استفاده از نرم‌افزار SPSS نسخه 18 انجام شده و سطح معناداری 5 صدم در نظر گرفته شد.
یافته‌ها
در این مطالعه، تعداد 32 بیمار بستری در بخش مراقبت‌های ویژه ‌با معیار‌های ورود به مطالعه بررسی شدند. 2 بیمار به علت مصرف آنتی‌بیوتیک در مطالعه وارد نشدند. ‌از 30 بیمار مطالعه‌شده‌ 15 نفر در گروه کاهو و 15 نفر در گروه کنترل قرار داشتند (تصویر شماره 1). 

مقدار توتال فنل بر اساس استاندارد اسید‌گالیک، 68/4 میلی‌گرم بر گرم عصاره گیاه و مقدار توتال فلاونویید بر اساس کوئرستین 23/8 میلی‌گرم بر گرم عصاره گیاه بود. 
در گروه کاهو 12 نفر مرد و 3 نفر زن و در گروه دارو‌نما 9 نفر مرد و 6 نفر زن بودند که از نظر آماری تفاوت معناداری بین 2 گروه مشاهده نشد (0/319=P). 
بیشترین سن در گروه کاهو 81 سال و در گروه کنترل 84 سال بود و کمترین سن در هر 2 گروه 18 سال بود. متوسط سن، میانگین مقدار اپاچی اسکور، گلاسکو کوما اسکور در بدو ورود ‌بین 2 گروه تفاوت معناداری نداشت (جدول شماره 1).


تفاوتی بین 2 گروه از نظر مدت زمان وصل بودن به ونتیلاتور‌، مدت زمان نیاز به وازوپرسور، تعداد روزهای بستری بیماران در ICU و GCS بیمار در زمان ترخیص مشاهده نشد (جدول شماره 2). 


فاکتورهای التهابی IL6 و CRP در بدو ورود به مطالعه بین 2 گروه یکسان بودند. در طول مطالعه نیز در روزهای سوم و ششم بین 2 گروه تفاوت آماری معناداری ایجاد نشد (جدول شماره 3).


در آنالیز واریانس تکراری تفاوت معنادار آماری بین مقادیر CRP در 3 اندازه‌گیری انجام‌شده (بدو ورود، روز سوم و روز ششم) در گروه آزمایش (P=0/037)و گروه کنترل (P=0/019) مشاهده شد. همچنین تغییرات مقادیر IL6 در 3 اندازه‌گیری انجام‌شده (بدو ورود، روز سوم و روز ششم) در گروه آزمایش (P=0/041) گروه کنترل (P=0/034)از نظر آماری معنادار بود. 
در گروه آزمایش، 2 نفر (13/3 درصد) و در گروه کنترل، 3 نفر (20 درصد) فوت شدند. میزان مرگ در 2 گروه از لحاظ آماری اختلاف معناداری با یکدیگر نداشت (P=0/95).
در گروه آزمایش، 1 نفر (6/6 درصد) و در گروه کنترل، 2 نفر (3/13 درصد) در روز سوم پنومونی ناشی از ونتیلاسیون داشتند.
روز ششم در گروه آزمایش، 3 نفر (20 درصد) و در گروه کنترل، 5 نفر (3/33 درصد) پنومونی ناشی از ونتیلاسیون تشخیص داده شد. بین 2 گروه از نظر پنومونی ناشی از ونتیلاسیون تفاوت آماری معناداری در روزهای سوم (0/293=‌P) و ششم (0/841=‌P) مشاهده نشد. 
بحث
نتایج نشان داد تفاوت معناداری در پیامد‌های جمعیت‌شناختی، مدت بستری در بخش مراقبت ویژه، مدت استفاده از ونتیلاتور، مدت استفاده از وازوکانستریکتور، GCS زمان ترخیص و مرگ‌ومیر بین 2 گروه وجود ندارد. همچنین فاکتورهای التهابی و پنومونی در روزهای سوم و ششم بین 2 گروه از نظر آماری تفاوت معناداری نداشتند. فاکتورهای التهابی در گروه کنترل و آزمایش در روزهای بدو ورود، روز سوم و روز ششم در داخل هر گروه افزایش نشان دادند که از نظر آماری معنادار بود. این افزایش در روز سوم بیشتر بود و با مطالعات قبلی که بیشترین سطح CRP و IL6 را 48 ساعت بعد از تروما عنوان کرده‌اند، هم‌خوانی دارد [14]. 
با توجه به عدم کاهش فاکتورهای التهابی از نظر آماری بین 2 گروه نشانه عدم تأثیر عصاره کاهو روی فاکتورهای التهابی در بیماران با آسیب مغزی است. مطالعات قبلی نشان دادند صدمات اولیه مغز توسط آسیب‌های ثانویه که به دلیل التهاب نورون‌ها و افزایش فاکتورهای التهابی رخ می‌دهد، تشدید می‌شود [15]. 
بنابراین افزایش فاکتورهای التهابی، به‌خصوص در 48 تا 72 ساعت بعد از تروما باعث بدتر شدن وضعیت بیماران می‌شود. پس مواد آنتی‌اکسیدانی و ضد‌التهابی می‌توانند از این آسیب ثانویه ناشی از تروما جلوگیری کنند. مطالعات مختلف اثر ضد‌التهابی کاهو را ثابت کرده‌اند [16]. در مطالعه‌ای که جیاکومو پپه و همکاران [12] انجام دادند، نشان داده شد که عصاره کاهو رادیکال‌های آزاد اکسیژن، نیتریک اکسید، القای آنزیم نیتریک اکسید سنتتاز و تولید سیکلو اکسیژناز 2 را کاهش می‌دهد. به نظر می‌رسد که می‌تواند از آسیب ثانویه ناشی از تروما جلوگیری کند.
مطالعات مختلفی در گذشته نشان دادند اثر ضد‌التهابی کاهو می‌تواند در درمان دردهای گوارشی، استخوانی [17]، ضدتشنجی و آرام‌بخشی مؤثر باشد [18]. در حالی که در مطالعه حاضر بین 2 گروه اختلاف آماری معناداری در پیامد‌های مورد مطالعه مشاهده نشد. همچنین عصاره کاهو نتوانست فاکتورهای التهابی را کاهش دهد که ممکن است علت آن استفاده از کاهو در بیماران بسیار بدحالی باشد که از نظر فیزیولوژیکی اختلالات بسیاری دارند. 
در مطالعه‌ای که آلتونکایا آ و همکاران [19] انجام دادند، ثابت شد که اثر آنتی اکسیدانی کاهو وابسته به pH است و در محیط قلیایی‌تر اثر آنتی‌اکسیدانی کاهو بیشتر است که این امر می‌تواند یکی از دلایل عدم تأثیر کاهو در مطالعه حاضر روی بهبود بیماران بدحال ترومایی باشد، زیرا معمولاً این بیماران درجاتی از اسیدوز متابولیک و تنفسی را دارند. شاید دلیل دیگر اختلاف این مطالعه با مطالعات قبلی از نظر عدم‌ اثر ضد‌التهابی کاهو در کم بودن نمونه‌های مطالعه حاضر باشد. 
با توجه به اینکه تا به حال هیچ مطالعه‌ای بر تأثیر عصاره کاهو در بیماران ترومایی انجام نشده بود؛ بنابراین کمیته اخلاق دانشگاه تنها به انجام مطالعه به صورت پایلوت رضایت داد که تعداد کم نمونه می‌تواند دلیل این اختلاف باشد. این مورد یکی از محدودیت‌های مطالعه حاضر است. آدِسو اِس و همکاران نیز نشان دادند میزان اثر ضدالتهابی و آنتی‌اکسیدانی کاهو می‌تواند با روش کشت کاهو متفاوت باشد و این اثرات در کاهوهایی که هنگام به عمل آمدن با مواد معدنی تغذیه شده بودند، بیشتر است [20]. این امر می‌تواند یکی دیگر از دلایل عدم ایجاد نتیجه مطلوب در مطالعه حاضر باشد. 
در این مطالعه تفاوتی بین 2 گروه از نظر کنترل عفونت نازوکومیال مشاهده نشد، در حالی که اِدزیری و همکاران [21]نشان دادند کاهو روی اشرشیا کولی، کلبسیلا، آنتروباکتر که سوش‌های شایع عفونت نازوکومیال هستند، اثر ضد‌باکتریایی دارد. شاید علت این تفاوت در داخل بدن و خارج بدن بودن 2 مطالعه و همچنین تفاوت در طریقه تهیه عصاره کاهو باشد. در مطالعه حاضر، عصاره آبی کاهو مطالعه‌ شده، در حالی که در مطالعه اِدزیری عصاره متانول کاهو تأثیر ضد‌باکتری و قارچی قوی داشته است. 
همچنین فالح و همکاران [22] نشان دادند پلی فنول موجود در کاهو اثر ضد‌باکتریایی قوی دارد. در همین راستا فانسللو و همکاران [23] نیز اثر ضد‌باکتریایی کاهو را به ترکیبات فنول موجود در این گیاه نسبت داده‌اند. همچنین مطالعات قبلی [24] نشان دادند بستر کشت کاهو در میزان فنول موجود در آن مؤثر است. با توجه به اینکه در این مطالعه کاهوی مورد‌نیاز از بازار خریداری شده بود و محققان هیچ‌گونه نظارتی بر روش کشت آن نداشتند؛ بنابراین روش کشت نامناسب می‌تواند یکی از دلایل کاهش اثر ضدباکتریایی کاهو در مطالعه حاضر باشد.
نتیجه‌گیری
نتایج‌ این مطالعه نشان داد عصاره آبی کاهو بر روند بهبود بیماران دچار ضایعات مغزی تأثیر مثبتی ندارد که می‌تواند به دلیل حجم نمونه کم، زمان کم مطالعه، بدحالی بیماران و تأثیر عوامل مخدوش‌کننده‌ای نظیر اسیدوز (که در این مطالعه بررسی نشد) و تفاوت روش کشت کاهو در این مطالعه نسبت به مطالعات قبل باشد، اما جهت پیشنهاد قوی‌تر نیاز به کلینیکال ترایال‌های وسیع‌تر و با حجم نمونه بیشتر وجود دارد.

ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
مطالعه حاضر به تأیید کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی زنجان با کد اخلاق به شماره ZUMS.REC.1394.175 رسید و در مرکز ثبت کارآزمایی‌های بالینی ایران با کد IRCT201512105363 به ثبت رسیده ‌است. از خانواده بیماران قبل از شروع مطالعه رضایت آگاهانه اخذ شد.

حامی مالی
مطالعه حاضر بخشی از پایان‌نامه رزیدنتی حمید خالقی‌ در دانشگاه علوم‌پزشکی زنجان است که توسط معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه حمایت مالی شده است.

مشارکت نویسندگان
طراحی و هدایت مطالعه: ترانه نقیبی و علیرضا یزدی‌نژاد؛ جمع‌آوری داده‌ها و تفسیر نتایج: حمید خالقی؛ هدایت مطالعه و نوشتن مقاله: فرامرز دوبختی.

تعارض منافع
 بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.

تشکر و قدردانی
پژوهشگران مراتب تقدیر خود را از پرسنل شاغل در بیمارستان آموزشی درمانی آیت‌الله موسوی زنجان و نیز همه واحدهای پژوهش و معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم‌پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی زنجان اعلام می‌کنند.
 

References
1.McDonald SJ, Sharkey JM, Sun M, Kaukas LM, Shultz SR, Turner RJ, et al. Beyond the brain: Peripheral interactions after traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma. 2020; 37(5):770-81. [DOI:10.1089/neu.2019.6885] [PMID]
2.Ng SY, Lee AYW. Traumatic brain injuries: Pathophysiology and potential therapeutic targets. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2019; 13:528. [PMID] [PMCID]
3.Iaccarino C, Carretta A, Nicolosi F, Morselli C. Epidemiology of severe traumatic brain injury. Journal of Neurosurgical Sciences. 2018; 62(5):535-41. [DOI:10.23736/S0390-5616.18.04532-0]
4.Postolache TT, Wadhawan A, Can A, Lowry CA, Woodbury M, Makkar H, et al. Inflammation in traumatic brain injury. Journal of Alzheimer›s Disease. 2020; 74(1):1-28. [DOI:10.3233/JAD-191150] [PMID] [PMCID]
5.Wang H, Lynch JR, Song P, Yang HJ, Yates RB, Mace B, et al. Simvastatin and atorvastatin improve behavioral outcome, reduce hippocampal degeneration, and improve cerebral blood flow after experimental traumatic brain injury. Experimental Neurology. 2007; 206(1):59-69. [PMID]
6.Cervellati C, Trentini A, Pecorelli A, Valacchi G. Inflammation in neurological disorders: The thin boundary between brain and periphery. Antioxidants & Redox Signaling. 2020; 33(3):191-210. [DOI:10.1089/ars.2020.8076] [PMID]
7.Bergold PJ. Treatment of traumatic brain injury with anti-inflammatory drugs. Experimental Neurology. 2016; 275(Pt 3):367-80. [PMID] [PMCID]
8.Kalra EK. Nutraceutical-definition and introduction. AAPS PharmSci. 2003; 5(3):27-8. [DOI:10.1208/ps050325] [PMID] [PMCID]
9.Shi M, Gu J, Wu H, Rauf A, Emran TB, Khan Z, et al. Phytochemicals, nutrition, metabolism, bioavailability, and health benefits in lettuce-A comprehensive review. Antioxidants. 2022; 11(6):1158. [DOI:10.3390/antiox11061158] [PMID] [PMCID]
10.Sepehri NZ, Parvizi MM, Habibzadeh S, Handjani F. Lettuce as an effective remedy in uremic pruritus: Review of the literature supplemented by an in silico study. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2022; 2022:4231854. [DOI:10.1155/2022/4231854] [PMID] [PMCID]
11.Zekkori B, Bentayeb A, Ed-Dra A, Filali FR, Sbai A, Chlif N, et al. Effect of hydro-alcohol solvent polarity on the antioxidant, antibacterial and anti-inflammatory activities of four moroccan lettuce varieties (Lactuca sativa L.): A comparative study. Carpathian Journal of Food Science & Technology. 2021; 13(4):133-49. [Link]
12.Pepe G, Sommella E, Manfra M, De Nisco M, Tenore GC, Scopa A, et al. Evaluation of anti-inflammatory activity and fast UHPLC-DAD-IT-TOF profiling of polyphenolic compounds extracted from green lettuce (Lactuca sativa L.; var. Maravilla de Verano). Food Chemistry. 2015; 167:153-61. [PMID]
13.Serafini M, Bugianesi R, Salucci M, Azzini E, Raguzzini A, Maiani G. Effect of acute ingestion of fresh and stored lettuce (Lactuca sativa) on plasma total antioxidant capacity and antioxidant levels in human subjects. British Journal of Nutrition. 2002; 88(6):615-23. [DOI:10.1079/BJN2002722] [PMID]
14.Giannoudis PV, Smith MR, Evans RT, Bellamy MC, Guillou PJ. Serum CRP and IL-6 levels after trauma. Not predictive of septic complications in 31 patients. Acta Orthopaedica Scandinavica. 1998; 69(2):184-8. [DOI:10.3109/17453679809117625] [PMID]
15.Wible EF, Laskowitz DT. Statins in traumatic brain injury. Neurotherapeutics. 2010; 7(1):62-73. [DOI:10.1016/j.nurt.2009.11.003] [PMID] [PMCID]
16.Lee EJ, Seo YM, Kim YH, Chung C, Sung HJ, Sohn HY, et al. [Anti-inflammatory activities of ethanol extracts of dried lettuce (Lactuca sativa L.)(Chinese)]. Journal of Life Science. 2019; 29(3):325-31. [Link]
17.Kim MJ, Moon Y, Tou JC, Mou B, Waterland NL. Nutritional value, bioactive compounds and health benefits of lettuce (Lactuca sativa L.). Journal of Food Composition and Analysis. 2016; 49:19-34. [Link]
18.Sayyah M, Hadidi N, Kamalinejad M. Analgesic and anti-inflammatory activity of Lactuca sativa seed extract in rats. Journal of Ethnopharmacology. 92(2-3):325-9. [PMID]
19.Altunkaya A, Gökmen V, Skibsted LH. pH dependent antioxidant activity of lettuce (L. sativa) and synergism with added phenolic antioxidants. Food Chemistry. 2016; 190:25-32. [PMID]
20.Adesso S, Pepe G, Sommella E, Manfra M, Scopa A, Sofo A, et al. Anti-inflammatory and antioxidant activity of polyphenolic extracts from Lactuca sativa (var. Maravilla de Verano) under different farming methods. Journal of the Science of Food and Agriculture. 2016; 96(12):4194-206. [DOI:10.1002/jsfa.7622] [PMID]
21.Edziri HÁ, Smach MA, Ammar S, Mahjoub MA, Mighri Z, Aouni M, et al. Antioxidant, antibacterial, and antiviral effects of Lactuca sativa extracts. Industrial Crops and Products. 2011; 34(1):1182-5. [DOI:10.1016/j.indcrop.2011.04.003]
22.Falleh H, Ksouri R, Chaieb K, Karray-Bouraoui N, Trabelsi N, Boulaaba M, et al. Phenolic composition of Cynara cardunculus L. organs, and their biological activities. Comptes Rendus Biologies. 2008; 331(5):372-9. [PMID]
23.Fancello F, Multineddu C, Santona M, Molinu MG, Zara G, Dettori S, et al. Antimicrobial activities of virgin olive oils in vitro and on lettuce from pathogen-inoculated commercial quick salad bags. Food Control. 2022; 133:108657. [DOI:10.1016/j.foodcont.2021.108657]
24.Ahmadi N, Fatemi H, Esmaielpour B, soltani- tolarood A. [Effect of bio-priming with plant growth promoting bacteria on growth and biochemical characteristics, phenol, flavonoid, vitamin C and nitrate in lettuce (Lactuca sativa L.) rabicon cultivar in different growth substrates (Persian)]. Journal of Soil and Plant Interactions -Isfahan University of Technology. 2020; 11 (2):41-59. [DOI:10.47176/jspi.11.2.18741]